Autor. Juan Pablo Moltó Ripoll

La teoría que diferencia entre un "cáncer frío" y un "cáncer caliente" se basa en la actividad del sistema inmunológico en el microambiente tumoral. Estos términos reflejan el nivel de inflamación y la respuesta inmunitaria asociada al tumor, lo que influye directamente en el pronóstico y en la eficacia de ciertos tratamientos, especialmente las inmunoterapias.

Cáncer caliente (Hot Tumor)

Un "cáncer caliente" se caracteriza por un microambiente tumoral rico en infiltrados inmunitarios, lo que significa que el sistema inmunológico está activamente intentando combatir el tumor. Este tipo de cáncer tiene características específicas:

Características principales:

1. Alta presencia de linfocitos T: Estos tumores contienen un elevado número de linfocitos T infiltrantes (TILs), especialmente linfocitos T citotóxicos (CD8+), que reconocen y atacan las células tumorales.
2. Expresión de antígenos tumorales: Estas células tumorales expresan marcadores específicos (neoantígenos) que el sistema inmunológico puede identificar fácilmente.
3. Inflamación activa: Existe una elevada producción de citoquinas proinflamatorias, como el interferón gamma (IFN-γ), que activan aún más las células inmunitarias.
4. Respuestas inmunes preexistentes: El sistema inmunológico está sensibilizado al tumor, lo que facilita una respuesta más robusta.

Implicaciones clínicas:

• Buena respuesta a la inmunoterapia: Los tumores calientes responden bien a tratamientos como los inhibidores de puntos de control inmunológico (ej. anti-PD-1, anti-CTLA-4) porque ya hay una base de actividad inmunitaria que puede ser potenciada.
• Pronóstico más favorable: La actividad del sistema inmunológico generalmente indica que el tumor es más susceptible al control inmunológico.

Cáncer frío (Cold Tumor)

Un "cáncer frío", en contraste, es un tumor que carece de una respuesta inmunitaria significativa en su microambiente. Esto se debe a diversos mecanismos que suprimen o evitan la activación del sistema inmunológico.

Características principales:

Estos tumores tienen pocos o ningún linfocito T infiltrante, lo que indica una ausencia de vigilancia inmunitaria activa.

El tumor puede estar rodeado de células inmunosupresoras, como macrófagos asociados a tumores (TAMs) tipo M2, células T reguladoras (Tregs) o células mieloides supresoras (MDSCs), que bloquean la activación de las células T.

Las células cancerosas pueden no expresar suficientes marcadores que permitan al sistema inmunológico reconocerlas como extrañas.

Existe una deficiencia de citoquinas proinflamatorias y, en cambio, puede haber una sobreproducción de citoquinas inmunosupresoras como IL-10 o TGF-β.

• Poca o ninguna respuesta a la inmunoterapia convencional: Sin una base inmunitaria activa, los inhibidores de puntos de control son ineficaces, ya que no hay células T que potenciar.
• Pronóstico más desfavorable: La falta de respuesta inmunitaria innata o adaptativa permite que el tumor crezca y se disemine con menos restricciones.

Factores que determinan un tumor frío o caliente

El comportamiento inmunológico de un tumor no es aleatorio y depende de múltiples factores:

1. Carga mutacional tumoral (TMB): Los tumores con una alta carga mutacional tienen más probabilidades de ser "calientes" debido a la mayor generación de neoantígenos.
2. Microambiente tumoral: La interacción entre las células tumorales, las células inmunitarias y el tejido circundante determina si el entorno es inflamatorio o inmunosupresor.
3. Estado del sistema inmunológico del paciente: Factores como la edad, enfermedades autoinmunes o inmunosupresión pueden influir en la capacidad del sistema inmunológico para responder al tumor.
4. Histología y tipo de cáncer: Algunos cánceres, como el melanoma o el carcinoma pulmonar de células no pequeñas, tienden a ser más "calientes", mientras que otros, como el cáncer de páncreas o los glioblastomas, suelen ser "fríos".

Modulación de la respuesta inmune: Convertir tumores fríos en calientes

Uno de los desafíos de la oncología moderna es transformar un tumor frío en caliente para que sea susceptible a la inmunoterapia. Esto se puede lograr mediante diversas estrategias:

1. Vacunas terapéuticas: Diseñadas para introducir antígenos tumorales y despertar una respuesta inmunitaria.
2. Radioterapia: Puede aumentar la presentación de antígenos tumorales y atraer linfocitos T al tumor.
3. Inmunomoduladores: Fármacos como agonistas de TLR o moduladores de citoquinas (ej. IFN-γ) pueden inducir inflamación en el microambiente tumoral.
4. Terapias combinadas: La combinación de inhibidores de puntos de control con agentes quimioterapéuticos o antivirales puede mejorar la infiltración de células inmunitarias.

Relación con enfoques alternativos: Medicina tradicional china y diatermia

En este marco, enfoques complementarios como la medicina tradicional china y la diatermia también podrían desempeñar un papel en la modulación del microambiente tumoral:

1. Medicina tradicional china (MTC): Se ha propuesto que ciertos compuestos, como el Ganoderma lucidum o el ginseng, pueden estimular el sistema inmunológico y promover la infiltración de células T, favoreciendo la transición de un tumor frío a caliente.
2. Diatermia: El calor generado por la diatermia puede mejorar la vascularización tumoral, aumentando la llegada de células inmunitarias al sitio del tumor y activando el sistema inmunológico local.

Impacto del SEI y VPower en el microambiente tumoral

El microambiente tumoral juega un papel crucial en la progresión del cáncer y en la respuesta inmunitaria. Los efectos térmicos y biológicos de la diatermia pueden influir positivamente en este entorno, promoviendo una mayor actividad inmunitaria:

- Aumento del flujo sanguíneo:

La diatermia mejora la microcirculación en la región tratada, lo que facilita la llegada de células inmunitarias al tumor. En los tumores "fríos", donde la infiltración linfocitaria es escasa, esta mayor perfusión puede permitir que las células inmunitarias, como los linfocitos T citotóxicos y las células NK (natural killer), accedan al tejido tumoral.

- Reversión de la hipoxia tumoral:

Los tumores fríos suelen estar asociados con un ambiente hipóxico que favorece la inmunosupresión.

Al mejorar la oxigenación tisular, la diatermia puede revertir esta condición, promoviendo un entorno más inflamatorio y aumentando la eficacia del sistema inmunológico.

- Alteración de la matriz extracelular:

El calor generado por la diatermia puede modificar la matriz extracelular, facilitando la migración de células inmunitarias hacia el tumor.

Activación directa del sistema inmunológico

La diatermia no solo mejora el acceso de las células inmunitarias al tumor, sino que también puede activar directamente componentes del sistema inmunológico a través de varios mecanismos:

- Liberación de proteínas de choque térmico (HSPs):

La exposición al calor inducida por la diatermia provoca la liberación de proteínas de choque térmico (HSPs) por parte de las células tumorales. Estas proteínas actúan como señales de peligro, alertando al sistema inmunológico y mejorando la presentación de antígenos tumorales a las células dendríticas. Este proceso favorece la activación de linfocitos T específicos contra el tumor.

- Inducción de muerte celular inmunogénica:

La diatermia puede causar una muerte celular programada en las células tumorales que es inmunogénica, es decir, que activa una respuesta inmune. Este tipo de muerte celular se caracteriza por la liberación de señales de peligro, como ATP y calreticulina, que estimulan la actividad de las células inmunitarias.

- Estímulo de la inflamación local:

El calor generado provoca un aumento en la producción de citoquinas proinflamatorias, como el TNF-α e IL-6, que ayudan a reclutar y activar células inmunitarias en el sitio tumoral.

Potenciación de tratamientos convencionales y alternativos

La diatermia puede actuar como un complemento eficaz para otras terapias oncológicas, potenciando sus efectos al influir en el microambiente tumoral y en la inmunidad:

- Sinergia con inmunoterapia:

En los tumores fríos, donde la inmunoterapia suele ser ineficaz debido a la falta de células inmunitarias activas, la diatermia puede crear un entorno más propicio para que los inhibidores de puntos de control inmunológicos (anti-PD-1 o anti-CTLA-4) sean efectivos.

- Complemento a la medicina tradicional china:

Se puede usar el Vpower en puntos de acupuntura según protocolos expuestos.

Evidencia biológica y fundamentos justificativos

El uso de la diatermia como herramienta terapéutica se justifica por sus efectos sobre varios componentes clave de la biología tumoral:

En el sistema inmunológico:

- Activación de células dendríticas: La diatermia aumenta la captación de antígenos tumorales por las células dendríticas, fundamentales para la activación de linfocitos T.

- Reclutamiento de linfocitos T y células NK: Al mejorar la perfusión y reducir la inmunosupresión local, facilita la entrada de células inmunitarias efectivas al tumor.

- Reducción de células inmunosupresoras: Puede disminuir la presencia de células T reguladoras (Tregs) y macrófagos asociados a tumores (TAMs) tipo M2, que son comunes en los tumores fríos y bloquean la respuesta inmune.

En las células tumorales:

- Mayor susceptibilidad al daño: El estrés térmico aumenta la vulnerabilidad de las células tumorales al ataque del sistema inmunológico.

- Incremento en la expresión de antígenos tumorales: El calor puede aumentar la presentación de moléculas como el MHC-I en las células tumorales, haciéndolas más visibles para las células T citotóxicas.

Consideraciones prácticas y limitaciones

Aunque los efectos de la diatermia son prometedores, su implementación debe considerarse cuidadosamente:

- Selección del paciente: No todos los tumores serán igualmente sensibles a la diatermia, por lo que es esencial identificar aquellos que podrían beneficiarse más, como los tumores fríos con poca infiltración inmunitaria.

- Uso combinado: La diatermia debería integrarse con otras estrategias terapéuticas, como inmunoterapia, quimioterapia o medicina tradicional china, para maximizar su eficacia.

- Monitoreo de la respuesta: Es importante evaluar cómo el microambiente tumoral responde al tratamiento para ajustar las intervenciones según sea necesario.

Conclusión

La diatermia representa una herramienta valiosa en la lucha contra el cáncer, especialmente en el contexto de tumores fríos, donde puede actuar como un catalizador para activar el sistema inmunológico y transformar el microambiente tumoral. Al mejorar la vascularización, inducir inflamación local, estimular la liberación de proteínas de choque térmico y favorecer la infiltración inmunitaria, la diatermia no solo complementa las terapias convencionales, sino que también potencia estrategias integradoras como la medicina tradicional china. Su uso bien diseñado podría ayudar a equilibrar las respuestas inmunes en el microambiente tumoral, ofreciendo nuevas esperanzas para pacientes con tumores inmunológicamente desafiantes.